30 年來，生物醫學研究者們一直在努力尋找阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease）的治療對策。他們眼看著自己的同行找到了將心血管疾病死亡率降低一半以上的藥物、治好了那些之前無法治愈的腫瘤，但卻對阿爾茲海默癥束手無策——，目前甚至連能有效改善癥狀的藥物都沒找到。（四種(zhong) FDA 已批準的藥物不能(neng)治療疾病，只能(neng)短暫(zan)地提(ti)高(gao)患者記憶(yi)力。）

相關研究者可能會耐心解釋說，治療大腦比治療心臟難多了，甚至比對付癌癥還難。或許這話沒毛病，但是在慘淡的研究進程背后，另一個讓人不安的原因逐漸浮出水面：長期以(yi)來(lai)這(zhe)個領域里最有影(ying)響(xiang)力的(de)研(yan)究者們對一種特定的(de)阿爾(er)茲海默癥理論深信(xin)不疑，以(yi)至于(yu)從根本上阻礙(ai)了其他(ta)研(yan)究方向的(de)進步。一些科學家甚至將這些操控阿爾茲海默癥研究的人稱做“陰謀集團”。他們幾乎介入了學術研究的每個環節——哪些研究能在頂級期刊上發表，哪些科學家能申請到資金，誰能拿到終身教職，誰能在聲名響亮的學術會議上做報告。

對于馬薩諸塞州總醫院（Massachusetts General Hospital）的神經生物學家瑞秋·內夫（Rachael Neve）來說，她很難去批評淀粉樣蛋白理論：1987 年，，該(gai)突變會(hui)增(zeng)加淀粉樣蛋白的表達(da)水平(ping)，并能在攜(xie)帶者(zhe)的中年階段就引發阿爾茲海默癥，這支持了當時興起的主流理論。但她也認為，阿爾茲海默癥迄今仍無藥可治的原因之一，是淀粉樣蛋白假說“支配了這個領域”。她說，支持它的人太有影響力了，“他們甚至讓美國國家神經疾病和中風研究所（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIND，隸屬于美國國立衛(wei)生(sheng)研究院(yuan)）相信，資助(zhu)任(ren)何不以淀(dian)粉(fen)樣(yang)蛋白為中(zhong)心的阿爾茲(zi)海默癥研究，都是(shi)在浪費金(jin)錢(qian)。”

不過可以肯(ken)定的是，美國國立衛生研(yan)究院（the National Institutes of Health，NIH）確(que)實資助了(le)一些(xie)不(bu)關(guan)注淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白的阿爾茲海默癥(zheng)研究(jiu)(jiu)。在眾多淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白相(xiang)關(guan)研究(jiu)(jiu)中，有關(guan)氧化應激、神經炎(yan)癥(zheng)、以及一種名(ming)為 tau 蛋(dan)白的研究(jiu)(jiu)零星閃現。但內夫說(shuo)，她(ta)在 NIND 的科(ke)研項目負責(ze)人告訴她(ta)，“我(wo)至少要和(he)研究(jiu)(jiu)淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白的人合作(zuo)，否則就(jiu)不(bu)能再拿到經費”。（她希望研(yan)究神經(jing)元是如何死亡(wang)的。）

盡管被形容成“陰謀集團”，但淀粉樣蛋白的支持者陣營既不是刻意組織的，也并不邪惡。支持這個假說的人是真正(zheng)相信(xin)它的，認為把經費和注意力都集中在這個假說上——而不是其他競爭性理論上——是找到有效藥物的最可靠途徑。

但事實并非如此。有(you)(you)關淀粉(fen)樣(yang)蛋白的研究、基(ji)于此的試驗藥物(wu)研發和(he)測試已經耗費了數十億（美元）來自政府(fu)、基(ji)金委和(he)制藥公司(si)的基(ji)金，卻沒(mei)有(you)(you)取得任何積極(ji)成果(guo)。今年 3 月，著名生物醫藥公司百健對一種靶向淀(dian)粉樣蛋白抗(kang)體(ti)的研究(jiu)，在它的支持者眼中，這是(shi)多年來最有希望治療阿爾茲海默(mo)癥的藥物。

在(zai)發現 APP 基(ji)因突變(bian)十年后，對阿(a)爾茲(zi)海(hai)默癥(zheng)研(yan)究(jiu)大失所望的(de)內夫轉向基(ji)因編(bian)輯領(ling)域，并創(chuang)造了輝煌的(de)職業生(sheng)涯。現如今她說，自己對“數百萬本(ben)不必(bi)死(si)于阿(a)爾茲(zi)海(hai)默癥(zheng)的(de)人(ren)感到難受”。

前(qian) NIH 資(zi)深(shen)神經科(ke)學(xue)家、開辦公司推(tui)進阿爾(er)茲海默癥治療的(de)丹尼爾(er)·阿爾(er)康（Daniel Alkon）博士的看法則更加堅決：“如果淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白沒(mei)有占據這么主(zhu)導(dao)的地位，那我們(men)的研究進展沒(mei)準能提前 10 年或 15 年。”

實際上，淀粉樣蛋白假說的支持性證據一直不夠可靠。幾十年來有過多次危險信號，表示單獨靶向淀粉(fen)樣(yang)蛋白并(bing)不能減緩或逆轉阿爾(er)茲海默癥的發(fa)病進程。

詹姆斯·S·麥(mai)克(ke)唐納基金會（James S. McDonnell Foundation）主(zhu)席(xi)、神經(jing)生物學(xue)家(jia)蘇珊·費茲帕特里克（Susan Fitzpatrick）表(biao)示：“即使是 30 年前(qian)淀粉樣蛋白假(jia)說剛出現的(de)時(shi)候，也有人擔心我們(men)在把所有雞蛋都放進了一個籃子里。”但指出假說缺點(dian)的研究發表了在不那么有名的二(er)線期(qi)刊上，其他(ta)科學家和制藥公司最多只會覺得對待這些(xie)批評不用太過認真。

扎文(wen)·哈恰圖良（Zaven Khachaturian）在 NIH 工作了很長時間，負責監督早期阿爾茲海默癥研究的資助情況。他說：淀粉樣蛋白的(de)隊伍“已經滲(shen)透(tou)進了制藥公司、期刊和 NIH 的(de)研(yan)究(jiu)部門(men)”，而來自這些機構的學者通常會成為決定 NIH 該資助哪些研究的評委。“研究從科學探究幾乎變成了宗教信仰，人們停止了批判性思考，甚至連問題都不提了。”

這(zhe)種情況不論放在生物(wu)醫學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)的哪個領域都是悲劇，在阿(a)爾茲(zi)海默(mo)氏癥研(yan)究(jiu)(jiu)中更(geng)是這(zhe)樣。根據美國阿(a)爾茲(zi)海默(mo)癥協會（Alzheimer’s Association）的(de)估計，如今美國 65 歲(sui)及以上的(de)人(ren)中，每 10 人(ren)中就有 1 人(ren)患(huan)病(bing)，并且成為了這一年(nian)齡段的(de)第五(wu)大死亡原因。而(er)且阿爾(er)茲海默癥可(ke)不是個(ge)仁慈的(de)疾(ji)病(bing)：患(huan)者(zhe)的(de)記憶被(bei)奪走，不能認出自己所愛(ai)的(de)人(ren)，還經常要(yao)忍受(shou)精神疾(ji)病(bing)的(de)折磨。在失去生命之前，患(huan)者(zhe)就失去了他們的(de)思想和(he)自我。

支持淀粉樣蛋白的科學家反駁的理由是：如(ru)果其他理論獲得(de)的經費很少，那是因為 NIH 的阿爾茲海默(mo)癥(zheng)預算嚴重不足（實際上(shang) 2012 年為(wei) 4.25 億(yi)美(mei)元，2019 年為(wei) 24 億(yi)美(mei)元）。淀粉樣(yang)蛋白假說的主要支持者、南加州大(da)學（University of Southern California）的保羅·艾森(sen)（Paul Aisen）博士說：“我(wo)們(men)有責(ze)任(ren)選擇最有希望的研究，并(bing)且我(wo)認(ren)為(wei)我(wo)們(men)也一直(zhi)在這(zhe)樣做。我(wo)不同意如果我(wo)們(men)對其(qi)他想法更開(kai)放，就會(hui)走得更遠(yuan)的觀點。”

另(ling)一位堅定的淀(dian)粉樣蛋白(bai)支持者(zhe)、哈佛醫學院(yuan)（Harvard Medical School）的(de)丹尼斯·賽爾克（Dennis Selkoe）博士雖然不那(nei)么(me)肯定，但他也認(ren)為，從 20 世紀 80 年代到 21 世紀初期(qi)，NIH 給阿爾茲海(hai)默(mo)癥提供的(de)(de)研究(jiu)經費不足，是導致其(qi)他理論(lun)日漸衰微的(de)(de)原因(yin)。“但社會(hui)有(you)這個權利來(lai)問，為什么(me)我們沒有(you)取得更(geng)多(duo)進(jin)展(zhan)？如果(guo)我們做(zuo)的(de)(de)研究(jiu)更(geng)廣(guang)泛，我毫不懷疑現在的(de)(de)進(jin)展(zhan)會(hui)更(geng)多(duo)，”他說道。

賽爾(er)克(ke)補充(chong)說：“我認(ren)為沒有人在故(gu)意(yi)阻止其他想(xiang)法。”艾森(sen)表示出了同樣(yang)的態度，“我認(ren)為自己不屬于(yu)陰(yin)謀集團(tuan)。”

公平(ping)地說，支持(chi)者們有證據證明(ming)淀(dian)粉樣蛋白和阿爾茲海默(mo)癥之間的關系。

1906 年，德國神經病(bing)理學家阿(a)洛伊斯·阿(a)爾茲海默（Alois Alzheimer）對一名(ming)死于所謂“早老性(xing)癡呆”的 51 歲女性(xing)的大腦進(jin)行了檢查，發現神經元(yuan)之間存(cun)在粘性(xing)斑(ban)塊，纏(chan)結著(zhu)絲(si)狀蛋白質。從那時起，蛋白(bai)斑塊和纏結就成了這種疾病(bing)的(de)病(bing)理性特征(zheng)。

到了 1984 年，科(ke)學家們構成腦內斑塊的蛋白質片段的重量，長度和精確的氨基酸序列。它現在被稱為 β-淀粉樣蛋白(bai)。

1987 年內夫和同事發現(xian)了一(yi)個與(yu)淀粉樣(yang)蛋白有關的基(ji)因，之后研究者們又發現(xian)了其它(ta)幾個，所有這些 PS1，PS2、APP 基(ji)因突變都與(yu)早發性阿爾(er)茲海默(mo)癥（約占所(suo)有病例的(de) 5％）有(you)關。1991 年那(nei)篇發現 APP 基因突變（突變(bian)不止一種）的，是當年(nian)生物醫學領域被(bei)引用(yong)次(ci)數最多的。這些突變都(dou)提高(gao)了淀粉樣蛋白水平，攜帶這些突變的人(ren)在 65 歲之前(qian)就會患上阿爾茲海(hai)默癥。

在一(yi)個迷戀于(yu)(yu)把疾病(bing)(bing)歸因(yin)于(yu)(yu)這種或那種基因(yin)的年代，這篇論文(wen)無疑給(gei)相信基因(yin)能治(zhi)好疾病(bing)(bing)的人帶來了信心。一(yi)直(zhi)不看好淀(dian)粉樣蛋白學說(shuo)的佩里說(shuo)：“這個遺傳學發現的出現，讓一(yi)切證據都(dou)指(zhi)向淀(dian)粉樣蛋白有著重(zhong)要作用。”

20 世(shi)紀 90 年代中期(qi)，一家(jia)舊(jiu)金山（San Francisco）生物技術(shu)公司——雅(ya)典娜神經科學公司（Athena Neurosciences，現已解散）第一批攜(xie)帶(dai)有(you)人(ren)類突變基(ji)因(yin)、能(neng)產生淀粉樣蛋白的(de)轉(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)鼠。小(xiao)鼠的(de)大腦充滿了淀粉樣蛋白團塊，記(ji)憶也被破壞。這些小(xiao)鼠被譽(yu)為“測試（阿爾茲海默(mo)癥）治療性藥物的模(mo)型”，是“震撼世界”的嚙(nie)齒類模式動物：消除它(ta)們大腦中的淀粉樣(yang)蛋(dan)白，至少能在一定程(cheng)度上(shang)逆轉記(ji)憶喪失及其(qi)他(ta)認知(zhi)缺陷。

前(qian) NIH 神經(jing)科學家阿(a)爾(er)康說(shuo)：“如果能阻止(zhi)淀粉樣蛋(dan)白(bai)的產(chan)生，小鼠就會好轉。每個人(ren)都(dou)說(shuo)這(zhe)一定就是治療阿(a)爾(er)茲海(hai)默癥的方(fang)法所在。”

所以嘗試開(kai)始了。生物制藥巨頭輝瑞（Pfizer）、禮來（Eli Lilly）、默克（Merck）、百健（Biogen）和 Elan（1996年收購了雅典娜，現已(yi)倒(dao)閉），以及數百名研究人員都在各自(zi)的實(shi)驗(yan)室里研制疫苗、抗體、小分(fen)子，來阻止淀粉樣斑(ban)塊的形(xing)成、清除可(ke)溶(rong)性（成塊前的(de)）淀粉樣蛋白(bai)、或者(zhe)破(po)壞斑塊。

阿爾康說：“整個行業都在研究淀粉樣蛋白，針對它開展了數百個不同切入點的臨床實驗，”盡管在(zai)數百萬小鼠身上(shang)取(qu)得了成(cheng)功，“但沒一個在(zai)病人身上(shang)奏(zou)效。”

質疑淀粉(fen)樣(yang)蛋(dan)白假說的科學家開(kai)始尋找原因。一方(fang)面，一位病理學家，盡管老年阿爾茲海默癥患者的大腦中有淀粉樣蛋白斑塊，但(dan)同(tong)樣年齡的(de)、未表(biao)現出(chu)阿爾茲海默癥(zheng)癥(zheng)狀的(de)老年死者大腦內(nei)也同(tong)樣有(you)斑(ban)塊。為什么淀(dian)粉樣蛋白(bai)沒有(you)剝(bo)奪他們的(de)記(ji)憶？另一方面，用人類早發性阿爾茲海默癥基因改造的小鼠確實有淀粉樣蛋白斑塊和癡呆表現；但沒有證據表明，更常見的晚發性阿爾茲海默氏癥也以同樣的方式發生。當然，淀粉樣蛋白斑塊會破壞小鼠大腦中的突觸（承載記憶和其他(ta)所有大腦功能的基本(ben)結構(gou)），但人類認知(zhi)損害的程度(du)與負責(ze)形成記憶的海(hai)馬體，或負責(ze)高級思維(wei)活動的額葉(xie)皮(pi)質中的淀粉樣蛋白斑塊之間并無關聯。

西奈(nai)山伊(yi)坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的神經科(ke)學家(jia)尼古拉斯·羅巴基斯（Nikolaos Robakis）曾，他(ta)表(biao)示：“此類線索還有很(hen)多(duo)。不知道怎(zen)么回事，這個圈子里的(de)人們相(xiang)信所(suo)有支持淀(dian)粉樣(yang)蛋白假(jia)說的(de)研究，卻一點也不相(xiang)信大片質疑的(de)言論。它(ta)的(de)很(hen)多(duo)薄弱(ruo)之處都被(bei)忽視了。”

露絲·依扎基（Ruth Itzhaki）經常覺(jue)得自(zi)被(bei)困在了(le)鏡子迷宮里。作為一(yi)名英國(guo)曼(man)徹斯特大學(xue)（England’s University of Manchester）的分子神經生物學家，她 1991 年在死于阿爾茲海默癥并攜帶常見致病基因的老年人大腦中發現了一種病原體：1 型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 1），這是感染因素首次被發現(xian)可能在阿爾茲海默癥中起作用，為消除感染（以及由(you)此(ci)產生的、包括炎癥在內的免疫反應）來(lai)停止或逆(ni)轉阿(a)爾茲海默癥的研究路線增添了希望(wang)。

依扎基的在被 6 家期(qi)刊拒絕之后，終于被《醫(yi)學病毒學雜志》（Journal of Medical Virology）接收，這家期刊(kan)不差，但并不是(shi)這個領域的(de)一(yi)流(liu)。頂級期刊(kan)拒絕她論(lun)文的(de)最常用原(yuan)因，和拒絕其(qi)他(ta)不相(xiang)信淀(dian)粉樣蛋白理論(lun)的(de)研究(jiu)者一(yi)樣，都是(shi)“別(bie)家也拒稿了”。正(zheng)如(ru)一(yi)位評委(wei)給她 2010 年提交(jiao)的(de)基金申請寫的(de)評審意見一(yi)樣：“（你的）論文很少發表在著名期刊(kan)上(shang)。”

依扎(zha)基說(shuo)：“這種情況(kuang)下，我認(ren)為（評審(shen)人）應根據研究自身的優點來對它進(jin)行評判。”

和其他淀粉樣蛋白假說的懷疑者一樣，依扎基并不否認它和阿爾茲海默癥有關；她只是質疑，這不是阿爾茲海默癥的病因，也就不是有效的治療靶標。她覺(jue)得淀(dian)粉樣蛋白只(zhi)是真正病(bing)因(yin)帶來的(de)結(jie)果——它是大腦神經元被其他東西殺死后的墓碑，本身不是殺手。這樣的話，針對淀粉樣蛋白的藥物并不能使死去的神經元復活，就像拆掉墓碑不會讓墓地里的尸體復活一樣。

但是這并不能將資助者吸引到她的實驗室里去。依扎基向一個私人基金申請抗病毒藥物臨床試驗時，一評審科學家認為“這種方法相當缺乏新穎性。” 依扎基想問，難道那些成功申請到基金的、數以千計的基于清除淀粉樣蛋白的臨床試驗，就很新穎了嗎？

美國阿爾茲(zi)海默癥協會設立了(le)“頂峰獎(jiang)學金”（Zenith Fellowships），授予那些從事“最(zui)前沿”研究(jiu)的科學家，并(bing)認可(ke)他(ta)們的研究(jiu)“可(ke)能不(bu)符合當前的傳(chuan)統科學智慧，也可(ke)能挑戰(zhan)了主(zhu)流(liu)的正統觀念。”依扎基認為自己的工作(zuo)和這個描述(shu)很(hen)相符，所以 2004 年，她提交了申請，希(xi)望用(yong)這筆錢研究(jiu)單純皰疹病(bing)毒在阿爾茲海默癥中(zhong)的作(zuo)用(yong)。

然(ran)而申(shen)請(qing)經歷就像是(shi)(shi)一只黑斑羚要(yao)得(de)到(dao)驕傲的(de)獅子們支持那樣艱(jian)難。四位評(ping)審員中的(de)一位在關鍵標(biao)準(zhun)上給了(le)她一個“差(cha)”（ 3 分(fen)/ 10 分(fen)），認(ren)為(wei)由(you)于“沒有確鑿證(zheng)據表(biao)明(ming)這種病(bing)原(yuan)體在阿爾茲海默癥(zheng)中起著主要(yao)作用(yong)”，這項研究 “不能(neng)推進該領域的(de)發展。”另(ling)一位則認(ren)為(wei)病(bing)原(yuan)體學說(shuo)是(shi)(shi)“一個邊緣(yuan)話題。”雖然(ran)有人給依扎基打(da)了(le) 10 分(fen)（“優(you)秀”），但這兩個負面評(ping)價讓她失去了(le)機(ji)會。

這是淀粉樣蛋白陣營“強大力量”的另一個證明。即便(bian)有些評審專家(jia)對其(qi)他(ta)觀點很包容，但(dan)在申請基(ji)金和發表論文的競爭(zheng)如此激烈的情況(kuang)下，一個(ge)不(bu)認同就意味著滿盤皆輸。

在該領域(yu)最重(zhong)要的年(nian)度大(da)會(hui)上，依(yi)扎基的境況(kuang)也好不到(dao)哪里去。2004 年(nian)，得(de)克(ke)薩斯大(da)學圣安東尼奧(ao)分校（University of Texas at San Antonio）的(de)同(tong)行、神經科學家(jia)喬治·佩里（George Perry）說服阿(a)爾茲海默癥協會(hui)國(guo)際會(hui)議（the Alzheimer’s Association International Conference）的(de)組織者，給(gei)了(le)依(yi)扎(zha)基 10 分(fen)鐘的(de)演講時間。他回憶(yi)到：說服(fu)過程“廢了(le)很多口舌(she)。”

依扎基說(shuo)，那是唯一一次大會“允(yun)許她作匯報”，“即便我每(mei)年都會申請。他(ta)們就沒把(ba)病毒(du)學說(shuo)列入(ru)過(guo)會議(yi)的主題列表，每(mei)次我只能做海報展示。沒有一個有影響力(li)的人會來看(kan)。”

在遇到過這(zhe)么(me)多障礙之后，2009 年(nian)依扎基的表明，1 型單純(chun)皰疹病毒是阿爾茲(zi)海默(mo)癥的(de)一個重(zhong)要風險因(yin)素；她發(fa)現 β-淀粉(fen)樣蛋(dan)(dan)白(bai)會在(zai)感染了病毒的(de)小鼠大腦(nao)(nao)中積累。在(zai)研究了小鼠大腦(nao)(nao)和患(huan)者的(de)大腦(nao)(nao)之(zhi)后(hou)，她發(fa)現有證據證明“這種病毒是淀粉(fen)樣蛋(dan)(dan)白(bai)團塊形成的(de)主要原因(yin)，因(yin)此(ci)可能是阿爾茲(zi)海默(mo)癥的(de)重(zhong)要（致病）因素。”

2018 年，西奈山（Mount Sinai）和哈佛大學的將(jiang)感(gan)染(ran)因素和阿爾茲海默癥聯系了起來，而且比以(yi)往的研究更(geng)緊密。這兩項研究支持了針對病原體而不是病原體應答產物（淀粉樣蛋白團塊）的(de)治療，有(you)可能預防或(huo)減緩阿爾(er)茲海(hai)默(mo)癥的(de)觀點(dian)。事(shi)實上，2018 年(nian)來(lai)自中國臺灣的(de)一(yi)項關注較少的(de)研究發現，感染皰疹(zhen)的(de)人患有(you)阿爾(er)茲海(hai)默(mo)癥的(de)幾率是未感染者的(de) 2.6 倍，并且抗病(bing)毒(du)藥物能將阿爾(er)茲海(hai)默(mo)癥風險減少 90％。2017 年(nian)，哥倫(lun)比亞大學開展了(le)對輕至(zhi)中度阿爾茲海(hai)默癥患者(zhe)使用抗病毒(du)藥物(wu)的臨床試驗。

依扎基說(shuo)：“如果(guo)我們這些研究病原體對阿爾茲海默癥影響的(de)人，得到會議(yi)和期刊(kan)的(de)認可與(yu)那些研究淀(dian)粉樣蛋(dan)白的(de)人一(yi)樣多，我們可能(neng)會走(zou)的(de)更遠。”

但仍(reng)很(hen)多(duo)有(you)不(bu)同(tong)聲(sheng)音的科學(xue)(xue)(xue)家都“被扔在(zai)高(gao)速路(lu)上無處(chu)可(ke)去”，佩(pei)里(li)說，他們的職業生涯(ya)停滯不(bu)前，甚至(zhi)開(kai)始倒退。佩(pei)里(li)的處(chu)境還不(bu)錯，升任了得克薩(sa)斯大學(xue)(xue)(xue)圣(sheng)安(an)東(dong)尼(ni)奧大學(xue)(xue)(xue)科學(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)院(yuan)（College of Sciences at UT San Antonio）的(de)(de)院長，但(dan)他向(xiang) NIH 提交的(de)(de)經費申請還是被否決了(le)(le)很多次。他說，一位認識人“告訴我(wo)(wo)(wo)，基金被取消是因為我(wo)(wo)(wo)反對淀粉(fen)樣蛋白(bai)。更夸(kua)張的(de)(de)是，有次他們的(de)(de)人在幾周后的(de)(de)一次會議(yi)上(shang)找(zhao)到了(le)(le)我(wo)(wo)(wo)，問(wen)我(wo)(wo)(wo)為什么要發論文(wen)質疑淀粉(fen)樣蛋白(bai)。”

不是每個(ge)年輕的科學家都愿意參與到這種(zhong)爭論中來。埃(ai)默(mo)里大學（Emory University）的神經生理(li)學家馬魯·坦(tan)西（Malú Tansey）近 20 年來一直專注于神經炎癥的研究，她相信異常興奮的免疫反應會殺死突觸和神經元，并解釋了和阿爾茲海默癥患者大腦有關的很多發現。

她認為(wei)：“如果(guo)研究沒錯(cuo)，那就表明不以淀粉樣蛋白(bai)為(wei)靶標的(de)藥(yao)物可能是有效(xiao)的(de)。”

但這不是一個年輕科學家如何在該領域獲取一席之地的故事。2002 年作為初級教員在大學做報告的時候，坦西講述了自己的研究。她回憶說：“一名高級教職工站起來說，神經炎(yan)癥和(he)阿(a)爾茲(zi)海默癥沒關系。那幾乎可以稱(cheng)得上是威脅了。”

這之后她一直(zhi)從事帕金森癥的(de)研究(jiu)，但仍有兩筆用(yong)于(yu)研究(jiu)阿爾茲海默癥和神經(jing)(jing)炎癥關(guan)系(xi)的(de)經(jing)(jing)費。

西奈山也出現過類(lei)似的情(qing)況(kuang)。羅巴(ba)斯基關于研究神(shen)經(jing)元存(cun)活（與淀(dian)粉樣蛋(dan)白(bai)無關）等的(de)(de)基(ji)(ji)金申請得(de)了很低的(de)(de)評(ping)分，NIH 的(de)(de)評(ping)審部門甚至都沒進行(xing)討論。他(ta)的(de)(de)一名博士后目睹了這些事情后“離開了阿爾(er)茲海默癥領域，轉(zhuan)而研究更安全的(de)(de)血腦(nao)屏(ping)障(zhang)去了。這種事情時有發(fa)生，” 羅巴基(ji)(ji)斯(si)說。

的主(zhu)管雷蒙德·特斯（Raymond Tesi）博士說：對(dui)于年輕的學者來說，“在這么(me)多強有力的(de)聲音支持單一目標的(de)情(qing)況下，他(ta)們很難在這個領域做出突破。而這里有著我在其他圈子從未見過的自負者、超級明星和大人物。”

特斯被阿爾(er)茲(zi)海默癥(zheng)的神(shen)經炎癥(zheng)理(li)論(lun)說服了，他承諾(nuo)要找到一家(jia)(jia)能開發這種(zhong)治療方(fang)法的公司。他大(da)概十年前開始(shi)做這件事：“我(wo)跟所有人都聊(liao)過了：禮(li)來、諾(nuo)華、風(feng)投資(zi)本家(jia)(jia)，跟他們講神(shen)經炎癥(zheng)是(shi)阿爾(er)茲(zi)海默癥(zheng)的核心(xin)病(bing)理(li)機制(zhi)。但我(wo)們就是(shi)過不了第一關。如果你沒(mei)在(zai)研究淀粉樣蛋(dan)白，那你連(lian)約見面都困難(nan)。”

他(ta)稱其(qi)為“生物制藥行(xing)業中出現的集體迷思。每家公司都(dou)去找學術大牛，問他(ta)們‘我(wo)們該怎么辦？’”由于這些大牛或多或少都(dou)被淀粉(fen)(fen)樣蛋白(bai)(bai)禁(jin)錮住了頭腦，所以給出的答案如出一轍(che)：清除淀粉(fen)(fen)樣蛋白(bai)(bai)。

2015 年，加上阿爾茲海默癥學會提供的 100 萬美元基金，特斯等人終于湊夠了足夠的經費，成立了 INmune Bio 公司，開發了一種用于減(jian)輕神經炎癥(zheng)的化合物。據他估計，在那一年，NIH、產業界和私人基金會在阿爾茲海默癥研究和藥物研發上的投入，90% 都集中在以消除或減少淀粉樣蛋白為成功的想法上面。

INmune 在今年啟動了(le)其抗炎藥 XPro1595 的一期臨床試(shi)驗。這沒準會失敗，但公司(si)的目標人(ren)群是(shi)輕(qing)至中度阿爾茲(zi)海默癥患(huan)者，而幾乎所有大型(xing)生物制藥公司(si)都(dou)放棄了(le)他們。如果(guo)抗炎藥能(neng)起效，那就可以(yi)保護數百(bai)萬人(ren)的記(ji)憶(yi)不被(bei)病魔蹂躪。“我們可能(neng)已經浪費了(le)五(wu)年，”特斯說(shuo)。

阿爾康說(shuo)他失去(qu)的時間不(bu)比這少。在 NIH 工(gong)作的三(san)十年中，他在記(ji)憶的細胞和(he)分子機制研(yan)究(jiu)上做出了(le)開創性(xing)工(gong)作，升任了(le)實驗室(shi)主任，發表了(le)數百篇科學論文(wen)……但從未治(zhi)愈過任何患(huan)者。但在 1999 年，他覺得自己不(bu)該放棄。

因此，他辭去了 NIH 的職務，轉而領導一家由洛克菲勒家族建立的以治療為重的神經學研究所，研究一種名為苔(tai)蘚(xian)抑(yi)素-1（bryostatin-1）的奇怪化合物（完完全全由海里(li)的苔(tai)蘚(xian)制成），這種化合物可以顯著增加改善突觸功能的分子水平。抱著將苔蘚抑素轉化為阿爾茲海默癥藥物的希望，2012 年阿爾康與人共同創立了 ，并且很(hen)快(kuai)就(jiu)吸引(yin)了(le)一家行(xing)業領先的(de)制藥公(gong)司的(de)興趣，雙(shuang)方開始合作(zuo)開發(fa)苔(tai)蘚抑素，速度加(jia)快(kuai)了(le)很(hen)多。

在制藥公司總部的一次會議上，阿爾康瀏覽了數據。在實驗室培養皿中生長的人類神經元中，苔蘚抑素能保(bao)護(hu)突觸不受(shou)淀粉樣蛋白(bai)損害。即使淀粉樣蛋白水平仍然很高，苔蘚抑素也能改善小鼠的學習和記憶能力。它不僅保護了突觸，還能吸收淀粉樣蛋白分子。并且早期研究的致癌性測試也證明，苔蘚抑素非常安全。

制(zhi)藥公司的高(gao)管(guan)們認為結(jie)果很棒(bang)。阿爾(er)康面前只剩下了最(zui)后一關。

阿爾康回憶說：“他們唯一會考慮使用苔蘚抑素的情況是，我們證明它能有效阻止淀粉樣蛋白。他們感興趣的是這個，而不是對突觸的保護或改善作用。”但是突(tu)觸的損害會導致阿(a)爾(er)茲海默癥患者(zhe)的記憶力及其(qi)他認知(zhi)能力下降，阿(a)爾(er)康認為這(zhe)才是治療疾病的關鍵(jian)。

該公司（為避免影響未來合作，他拒絕透露公司名）沒(mei)采用這個方(fang)案。公司選(xuan)擇了其他(ta)更好的(de)消除淀粉樣蛋白的(de)方(fang)法，并不怎么(me)關心突(tu)觸保(bao)護。阿(a)爾康之后聯系合作的(de)制藥公司們的(de)態度都(dou)差不多：一直在說(shuo)淀粉樣蛋白。“基本(ben)沒(mei)有我沒(mei)找過的(de)公司，”他(ta)說(shuo)道。

這不是在責(ze)備這些(xie)財力雄厚(hou)的(de)制(zhi)藥(yao)公司，如果他們七(qi)年前(qian)就支持苔蘚抑素，現如今就會有治療阿爾茲(zi)海(hai)默癥的(de)方(fang)法。今年 1 月發(fa)表在《阿爾茲(zi)海(hai)默癥雜志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上(shang)的數據顯(xian)示(shi)，這(zhe)種(zhong)實驗(yan)性藥(yao)物在小規模臨床(chuang)試驗(yan)中取(qu)得的。不過，它(ta)對一些患者(zhe)的(de)認(ren)知功能有了足夠的(de)改善(shan)。Neurotrope BioScience 確信這些改善(shan)是真實存在的(de)，并打算進行更(geng)大(da)規(gui)模的(de)研究(jiu)。

直到現在阿爾茲海默癥患者(zhe)還無藥可救，這一狀況沒準還會持續(xu)多年。人們(men)必須(xu)反(fan)思，是什(shen)么(me)造成了這么(me)糟糕(gao)的結果？

羅巴基斯一直能得到 NIH 的經費支持（包括與阿爾茲海默(mo)癥(zheng)無關的研究），所以他的批評不是出于酸葡萄心理。但他感覺自己開始被淀粉樣蛋白陣營視為“叛徒”，因為自己指出了很多該理論的缺陷。他說：“如果我的(de)申請不再和淀粉樣蛋白有關(guan)，總有一天(tian)我會得不到經費(fei)，那將是一場艱苦的(de)戰(zhan)斗。他們非常自負，不能容忍自己犯錯。那已經不再是科學了。”

費茲(zi)帕特里克說，不難理(li)解為(wei)什么數百名學者多年來一直在(zai)支持(chi)淀粉(fen)樣(yang)蛋白理(li)論。她在(zai) 2018 年的一篇(pian)中寫道：“一(yi)個領域(yu)一(yi)旦認準了某(mou)個假設，資金、實驗模型、培訓(xun)等(deng)研究資源都會向(xiang)那(nei)里傾斜(xie)。”由此給支持主流觀點的人們帶來了榮譽、獎勵、賺錢的咨詢交易和高薪的學術職位。不用說承認錯誤了，單是承認懷疑，就能打擊到他們的自尊，威脅到他們的生計。

更難理解的是，即使付出了數十億美元的代價，即使基于該理論的實驗性藥物屢遭失敗，制藥公司依然相信這個理論。一位長期從事制藥研究的科學家最近加入了一家生物技術初創公司，他給出了一個解釋：如果公司高管批準了一種淀粉樣蛋白藥物的開發，但失敗了，他們不會因此丟掉工作，因為“該領域里最聰明的那(nei)幫人（指學術(shu)界）說(shuo)這(zhe)條路沒(mei)錯。但如果你批準了另一種療法，然后它失敗了，那我只能祝你好運了。”

不過越來越多的人認識(shi)到(dao)，如果其他想(xiang)法(fa)能早點得到(dao)更多支(zhi)持，進(jin)展可能會更快。目前(qian)這些想(xiang)法(fa)開始(shi)得到(dao)基礎(chu)研(yan)究(jiu)和臨床試驗的正(zheng)視(shi)和驗證了。比(bi)如 NIH 資助了一(yi)項(xiang)(xiang) 130 名患者參與的研(yan)究(jiu)，研(yan)究(jiu)抗病毒藥(yao)物能否幫助到(dao)他們；項(xiang)(xiang)目帶頭人、哥倫比(bi)亞大學(xue)的達旺厄爾·德(de)瓦南(nan)特(te)（Davangere Devanand）博士預計(ji)三年后會出結果。

隨著(zhu)研究方向的逐漸(jian)增加，這(zhe)里(li)(li)面(mian)或(huo)許會誕生能幫助阿(a)爾茲(zi)海默癥患者，以及(ji)數千萬(wan)未來患者的方法，佩里(li)(li)認為，“這(zhe)正是這(zhe)個(ge)領域的悲劇根(gen)源——我(wo)們本可以提前(qian)很多年就做到這(zhe)些(xie)事。”